TiaLinx AR60-A: бесконтактный метод обнаружения рака груди

  Способы лечения рака молочной железы зависят от стадии онкопроцесса и наличия вторичных образований.

  Лечение рака молочной железы опирается на результаты генетического, иммунологического исследования, изменений в общеклинических и биохимических анализах, а также от наличия сопутствующих заболеваний.

Обратите внимание

Новые технологии приходят в Россию. 

Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения онкологических заболеваний, а также в клинических испытаниях препаратов на основе Т-клеток (LAK-терапия). Терапия проводится в различных научно-исследовательских онкологических центрах, в зависимости от вида опухоли.

Отзыв о методе профессора Скворцовой В.И.

Комментарий о клеточных технологиях главного онколога России, академика Давыдова М.И.

Виды терапии РМЖ на ранних стадиях

2. Вторая стадия – радикальное удаление, зачастую проводится расширенная мастэктомия. Лечение рака молочной железы дополняется лучевой и химиотерапией, возможны к назначению иммунологические и гормональные средства.

  В настоящее время основная тенденция на начальных этапах – максимально сохранить нетронутые опухолью ткани. Зачастую лечение рака молочной железы сочетается с проведением радиотерапии, чтобы минимизировать размеры злокачественности во время хирургического лечения. 

Существующие методики

•   Их можно разделить на 2 большие группы:
• • местного воздействия – облучение, операция,
• • системного влияния – химио-, гормоно- и иммунотерапия.
•   При этом врачи руководствуются преимущественно следующими критериями:
• • Маленькие онкоочаги и отсутствие отдаленных метастаз – секторальная резекция железы или мастэктомия с иссечением лимфоузлов, проведение инраоперационной биопсии, по результатам которой обычное удаление заменяют расширенной мастэктомией.
• • В случае крупного онкообразования и наличия отдаленных патологий – химиотерапия и другое консервативное лечение рака молочной железы.

Гормонотерапия

  РМЖ часто является гормонозависимой опухолью, на рост которой влияют различные железы внутренней секреции.

В ходе клинических наблюдений выявилось, что некоторые гормоны, в первую очередь эстрогены, прямо или опосредованно влияют на появление и дальнейшую скорость роста.

Поэтому еще недавно самым популярным лечением рака молочной железы была овариоэктомия (удаление яичников), хотя полное излечение при этом наступало лишь у трети женщин.

  Впоследствии были более досконально изучены механизмы воздействия гормонов на опухолевую ткань, включая действие по принципу положительной и обратной отрицательной связи.

И с начала семидесятых годов прошлого столетия наступил прорыв в лечении рака молочной железы: были созданы и протестированы различные новые лекарственные препараты, обеспечивающие блокирование рецепторов гормонозависимых опухолей (тамоксифен, торемифен) или подавляющие производство эстрогенов (аримидекс, фемара). 

  Достаточно успешной альтернативой удалению яичников стал препарат госерилин (золадекс), который успешно подавляет образование эстрогенов на строго определенное время.

Создавая таким образом состояние медикаментозного климакса и применяя комплексную терапию можно добиться успеха в лечении рака молочной железы.

А после завершения терапевтического курса и при прекращении приема золадекса, яичники начинают функционировать снова.

Препараты

  Лечение рака молочной железы препаратом Тамоксифен является наиболее часто используемым лекарством при гормонозависимых раках. Однако у него имеются серьезные побочные эффекты, включая малигнизацию эндометрия и повышение риска возникновения тромбоэмболии.

1.  Поэтому в последние годы был предложен целый ряд лекарств, ингибирующих ароматазу, например:
2. • анастрозол,
3. • летразол,
4. • экземестан.

  Другие средства – аромазин, фемара. Они особенно показаны после приема тамоксифена в течение 5 последних лет.

Разработки ученых увенчались успехом, найден способ воздействовать на опухоль – это таргетные препараты. Сегодня таргетная терапия является серьезным продвижением в современной онкологии.

Хирургическое оперативное вмешательство

  Органосохраняющую операцию выполняют в случае размера онкоочага до 2,5 см. Однако в качестве профилактики рецидива возможно иссечение регионарных лимфоузлов.

При классической мастэктомии происходит полное удаление всех тканей железы. Установка протеза и пластика груди выполняются или непосредственно во время хирургического вмешательства, или спустя шесть месяцев.

Это зависит от общего состояния пациентки и характера операции.

Объемы операции

•   Онкохирурги рекомендуют следующие виды удаления молочной железы:
• • иссечение лишь ее сектора – лампэктомия,
• • полностью, но без резекции лимфоузлов подмышечной группы,
• • с удалением лимфоузлов регионарных – модифицированная радикальная мастэктомия,
• • единым блоком с прилежащими к ней мышцами – радикальная мастэктомия (расширенная),
• • удаляются все ткани железы за исключением кожи и соска (важно для последующей реконструкции груди).

Радиотерапия

  В лечебных дозах ионизирующее излучение угнетает развитие онкоклеток и вызывает их разрушение. Таким способом можно воздействовать на первичную патологию, и метастазы.

Радиооблучение может стать единственным вариантом в качестве самостоятельного метода при неоперабельности новообразования или использоваться с целью минимизации размеров злокачественного процесса перед проведением хирургии. 

  После мастэктомии облучение ложа опухоли существенно уменьшает вероятность рецидива. В качестве основного метода радиотерапии обычно используется дистанционное облучение.

Современные аппараты позволяют минимизировать поражение здоровых тканей, концентрируя свое пагубное воздействие именно в пределах опухолевого очага.

Поэтому сегодня крайне редко наблюдаются типичные осложнения, возникающие после завершения курса радиотерапии, включая радиационные ожоги.

Как бороться с метастазами

1.   Обычно молочный рак имеет свойство метастазировать практически во все органы, включая легкие, кости, печень, брюшную полость и кожные покровы.

   Лечение отдаленных от материнского новообразования опухолей зависит от следующих факторов:

2. • размеры метастаз, их количество, локализация,
3. • степень чувствительности онкоклеток к эстрогенам, прогестерону, 
4. • возраст,
5. • особенности функционирования яичников (состояние фертильности или климакс).

6.   Наиболее успешно в лечении метастаз РМЖ считаются следующие средства:
7. • доксорубицин,
8. • циклофосфамид,
9. • митомицин.

  Они часто сочетаются с медикаментами, уменьшающими токсичность первых и снижающими вероятность возникновения или выраженность уже существующих побочных эффектов.

Например, при добавлении преднизона снижается токсическое воздействие на кроветворную систему и органы пищеварения, однако повышается вероятность появления тромбозов и вторичной инфекции. С целью повышения терапии цитостатиками также могут назначаться предварительные курсы иммуномодуляторами, включая интерфероны, интерлейкины и различные моноклональные антитела. 

  В случае рецидива показаны гормональные препараты и цитостатики. Если же положительного эффекта не наблюдается, то рекомендуют клеточную биоиммунотерапию или использование препаратов, проходящих клинические испытания.

Диспансеризация

  После хирургического иссечения необходимо встать на учет у онколога и регулярно являться на контрольные осмотры. Они нужны для того, чтобы своевременно заметить возобновление злокачественного роста и предпринять соответствующие меры. Сначала визиты к доктору необходимы каждые 5 месяцев, а по прошествии 5 лет – ежегодно.

На фоне лечения тамоксифеном важно ежегодно проходить ПЭТ или МРТ органов малого таза, чтобы своевременно обнаружить раковое перерождение клеток эндометрия. А при употреблении ингибиторов ароматазы – остеоденситометрию (проверку минеральной плотности костей).

В случае рецидива или обнаружения МТС назначается курс химио- и лучевой терапии. 

Прогноз и продолжительность жизни

  Когда дело касается онкобольных, то основным критерием эффективности проводимого лечения является показатель пятилетней выживаемости. Молочный рак имеет показатель чуть более 50%. Однако, перешагнув эту черту, рецидивов в ближайшие годы уже практически дальше не наблюдается.

•   Продолжительность жизни зависит от таких факторов, как:
• • форма опухоли,
• • характер и скорость ее роста,
• • степень агрессивности.

  Наиболее неблагоприятным считается прогноз при диффузном типе роста клеток и запущенной форме болезни при наличии отдаленных МТС. В этом случае показатель пятилетней выживаемости практически равен нулю.

  Однако при ранней диагностике заболевания и начале своевременного лечения шансы увеличить порог выживаемости значительно возрастают. Так при второй стадии 80% женщин живут более 5, а чаще и 10 лет, а свыше половины из них перешагнут и двадцатилетний рубеж. Вероятность успешного излечения значительно повышается при использовании сразу нескольких видов терапии.

  В случае третьей стадии рака 5 и более лет живут 40-60% женщин (зависит от того, подстадия 3А или 3В). Однако и здесь адекватная медицинская помощь способна повысить продолжительность жизни и сделать ее более комфортной.

Игх при раке молочной железы: исследование игх при онкологии молочной железы, типы рака молочной железы по игх | клиники «евроонко»

ИГХ при раке молочной железы — необходимость современной онкологии. Его результаты позволяют подобрать максимально подходящее женщине противоопухолевое лечение.

Что такое иммуногистохимия при РМЖ?

Иммуногистохимический анализ или коротко ИГХ основан на способности иммунитета синтезировать вещества, нейтрализующие инородные агенты — бактерии, вирусы, грибы и выделяемые ими токсины. Инородные агенты — это антигены, в их присутствии иммунные клетки вырабатывают определённое антитело, на каждое антитело имеется свой антиген.

• Рак молочной железы умело скрывается от санкций иммунитета, тем не менее раковые клетки и их структурные элементы — антитела, иммунитет их не видит, но ИГХ выявляет эти антитела.
• При ИГХ кусочек опухоли обрабатывают реагентами с антигенами, которые находят своё антитело и соединяются с ним, изменяя окраску исследуемого кусочка злокачественной ткани.

Для чего проводят иммуногистохимию при РМЖ?

Иммуногистохимия нужна не для научной работы, а для практического использования:

1. Обнаружение в клетках рецептора половых гормонов, чувствительного к эстрогену (ЭР) или прогестерону (ПР), прогнозирует чуть более плавное течение рака с меньшей вероятностью метастазирования, с преимущественной локализацией метастазов в костях, большую продолжительность жизни даже при генерализации процесса;
2. Разная концентрация ЭР и ПР позволяет выбрать для конкретной женщины оптимальное лечение, так при высоком уровне ЭР в сочетании с ПР и даже без них можно рассчитывать на хороший результат гормональной терапии, без рецепторов обязательна химиотерапия;
3. Наличие в клетке НЕR2 в высокой концентрации указывает на агрессивность рака, что требует химиотерапии и специфического нейтрализатора НЕR2;
4. Сочетание позитивного гормонального статуса с НЕR2 вызывает сомнения в результативности гормонотерапии, поэтому в программу лечения включается химиотерапия;
5. Высокая концентрация Ki-67 — свидетельство высокой степени злокачественности и, опять-таки, не позволяет избежать химиотерапии.

Показания к иммуногистохимии при РМЖ

При раке молочной железы для ИГХ только одно показания — определение степени агрессивности рака по его структурным компонентам для подбора оптимальной программы лечения.

Обычный морфологический анализ — гистология показывает степень злокачественности опухоли и её клеточный состав, часто неоднородный, но не позволяет определить белковые структуры:

• Чувствительность каждой клетки к лекарствам определяется наличием у нее рецепторов половых гормонов;
• Активность клеточного размножение и скорость роста ракового узла контролирует белок НЕR2, если его слишком много, то рак будет расти быстрее и формировать защиту клетки от лекарств вплоть до полной устойчивости;
• Способность быстро воспроизводить замену погибшим клеткам, захватывая при этом новые территории, определяет маркер пролиферации Ki-67.

Концентрацию всех этих клеточный субстанций и определяет ИГХ.

Подготовка к исследованию

ИГХ при раке молочной железы проводится вне организма больной, но с кусочком её опухоли. Сегодня всем женщинам с впервые обнаруженным новообразованием в железе на этапе диагностики специальной иглой выполняется биопсия — кор-биопсия.

Взятый небольшой столбик раковой ткани подвергается гистологическому исследованию и ИГХ, что позволяет верифицировать, то есть доказать наличие рака, и планировать первичное лечение. Удалённую во время операции на молочной железе опухоль тоже подвергают гистологическому и ИГХ исследованиям для уточнения плана лечения.

Женщине перед биопсией надо только успокоиться, никакой определенной подготовки от неё не требуется.

Проведение исследования

Взятый при биопсии или из удалённых при операции тканей молочной железы кусочек рака в пробирке с формалином (для консервации) отправляется в патоморфологическую лабораторию.

Кусочек разрезается на тончайшие пластинки, которые консервируются на очень длительный срок — несколько десятилетий, чтобы при необходимости имелся материал для анализа.

Пластинки также подвергают иммуногистохимии.

ИГХ делается двумя способами: внесённые с реактивом антигены напрямую контактируют с антителами или через антиген-посредник, который сначала ищет свое антителом, а затем этот дуэт находится вторым антигеном, концентрация которого и измеряется.

О чем говорят результаты?

1. Обнаружение в раке молочной железы рецепторов ЭР и ПР предсказывает относительно доброкачественное течение при эффективности гормональных препаратов, но в реальной жизни опухоль может не среагировать на эндокринную терапию, правда процент устойчивости невысок.
2. Обнаружение Ki-67 прогнозирует неспокойную жизнь и интенсивное лечение с использованием максимальных возможностей химиотерапии для изменения негативного прогноза болезни.
3. Рецептор НЕR2 — прогностический фактор, предлагающий сосредоточение на химиотерапии без особых надежд на антигормональное воздействие, но с другой стороны, предсказывает необходимость использование таргетного препарата, связывающего патологический белок.

Расшифровка исследования

Формально считается, что 1% ЭР уже положительно, но до 10% ЭР сомнительна надежда на значимый результат эндокринной терапии. Иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы предполагает следующие ответы:

• от 0 до 2 баллов — нет гормональной зависимости;
• при 3 — 8 баллах — возможна зависимость от эндокринного воздействия, чем больше баллов, тем выше уровень рецепторов, тогда как при 3 баллах только десятая часть раковых клеток имеет рецептор.

Градации ответов при определении НЕR2:

• 0 и 1+ — нормальное содержание белка, аналогичное здоровым клеткам молочной железы и никаких мер не требует;
• 2+ — сомнительный анализ, чуть больше нормы и необходима перепроверка более точным способом, в качестве которого прибегают к FISH, дающей два варианта ответов — «есть» или «нет»;
• 3+ — явное превышение, необходима таргетная терапия для подавления излишней активности.

Белок Ki-67 констатирует:

• меньше 15% — невысокая активность пролиферации;
• 16% — 30% — умеренная агрессивность;
• выше 30% — высокая агрессия.

Определяемые при иммуногистохимии структурные элементы не гарантируют исполнения предначертанного — в процессе лечения рак изменяет свои характеристики. В нашей клинике определяют реальные характеристики злокачественного процесса в конкретный момент времени и подбирают оптимальное лечение по панели из множества генов.

Список литературы:

1. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство/ Под ред. Долгова В. В., Меньшикова В. В.// — М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
2. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., с соавт./ Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы// Злокач. Опухоли; 2016. — № 4; Спецвыпуск 2.
3. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей/- М: СИМК, 2014.
4. Zaha D.C. /Significance of immunohistochemistry in breast cancer// World J of Clin. Oncol.; 2014; 5(3).

TiaLinx AR60-A: бесконтактный метод обнаружения рака груди

13.01.2015 13:59

Калифорнийская компания TiaLinx выпустила новый продукт AR60-A для бесконтактного и радиационно-безопасного исследования груди. Кроме того, проблема онкологических заболеваний и других органов человека никуда не ушла, и все также остро большинство пациентов на сегодняшний день нуждаются в современном высокоточном оборудовании, позволяющим на самых ранних стадиях точно диагностировать заболевания и лечить их в максимально короткие сроки.

И крайне неприятным и болезненным заболеванием для многих является рак губы. Заключается он в первоначальном появлении небольшой язвочки, уплотнения или узелка на губе, покрытого корочкой. После удаления которой появляется новое уплотнение большего размера.

В целом же, заболевание достаточно непростое и требует своевременной диагностики и правильного лечения.

Поэтому лечение рака губы стоит доверить только опытным и высококвалифицированным специалистам, прекрасно разбирающимся во всех тонкостях и особенностях проведения подобного рода операций.

Только они смогут предложить действительно наиболее эффективные и относительно недорогие варианты лечения данного заболевания со 100%-ным положительным результатом. При этом большинство из них работают за рубежом, например, в Израиле, и успели завоевать большое доверие со стороны клиентов из многих стран мира.

Что касается методов лечения данного заболевания, то чаще всего применяется лучевая терапия и брахитерапия, когда внутрь пораженного органа вводятся радиевые иглы.

Кроме того, часто используется короткофокусное облучение, а также в рамках хирургического вмешательства применяется на практике микрографический метод удаления опухоли.

При этом использование каждого из методов определяется стадией и сложностью заболевания.

Для получения результатов, устройство направляет неионизированные электромагнитные волны на исследуемый участок. В работе используются знания о том, что разные типы клеток обладают неодинаковыми электрическими свойствами. В ходе облучения, AR60-A выявляет аномальные кластеры клеток и выделяет их цветом на экране, при этом нормальные клетки отображаются исключительно синим.

Компания собирается получить одобрение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, после чего запустит продукт на американский рынок.

Breast Cancer Symposium в San Antonio 2021. Эволюция локо-регионарного лечения рака молочной железы в эру молекулярно-генетических технологий: хирургические аспекты

Новости онкологии

17.01.2022

Криворотько Пётр Владимирович Заведующий хирургическим отделением опухолей молочной железы, заведующий отделением онкологии и реконструктивно-пластической хирургии, ведущий научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор, Санкт-Петербург

Емельянов Александр Сергеевич Врач онколог отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

В Сан-Антонио, США, с 7 по 10 декабря 2021 года проходила конференция San Antonio, объединившая специалистов по лечению рака молочной железы со всего мира.

В рамках конференции Monica Morrow, Terry Mamounas, Tari King и Philip Poortmans, как одни из самых авторитетных специалистов в области локо-регионарного лечения РМЖ, провели мини-симпозиум, посвященный месту хирургии и лучевой терапии в эру молекулярно-генетических технологий при лечении рака молочной железы. Одним из главных вопросов, обсуждаемых на симпозиуме, была возможность отказа от хирургического стадирования аксиллярной области.

Деэскалация или эскалация аксиллярной хирургии?

Хирургия аксиллярной области прошла долгий эволюционный путь. В 1960-1980 годы всем больным РМЖ выполнялась только полная аксиллярная лимфодиссекция. Начиная с 1990 года в рутинную практику вошла биопсия сигнальных лимфатических узлов для пациентов категории сN0.

В 2000 году на смену аксиллярной лимфодиссекции пришла биопсия сторожевых лимфоузлов (БСЛУ) + лучевая терапия при наличии метастазов в сигнальных лимфатических узлах у пациентов категории cN0.

Применение эффективных схем неоадъювантной терапии с целью снижения стадии заболевания с 2010 года позволило уменьшить объем хирургических вмешательства на аксиллярной области.

Основные цели выполнения хирургических вмешательств на аксиллярной области – это стадирование заболевания, улучшение выживаемости больных раком молочной железы, определение оптимальной адъювантной терапии. Но так ли все однозначно, и не являются ли данные предпосылки историческим «атавизмом» лечения рака молочной железы?

Исследование, проведенное Fisher B.

и соавторами, показало, что выполнение аксиллярной лимфодиссекции не улучшает показатели безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы при сравнении мастэктомии, мастэктомии с аксиллярной лимфодиссекцией и мастэктомии с облучением зон регионарного лимфооттока [1].

Исследования ACOSOG Z0011 и AMAROS продемонстрировали отсутствие улучшения показателей безрецидивной выживаемости при выполнении аксиллярной лимфодиссекции в сравнении с лучевой терапией, даже при наличии метастазов в сигнальных лимфатических узлах [2,3].

Эти исследования изменили парадигму хирургического стадирования аксиллярной области у больных раком молочной железы.

Современные российские и международные рекомендации по лечению рака молочной железы считают полную аксиллярную лимфодиссекцию избыточной процедурой при наличии 2 сигнальных лимфатических узлов с метастазами, так как эта хирургическая манипуляция не улучшает показатели выживаемости, а лишь увеличивает число ятрогенных осложнений, в первую очередь лимфедемы.

Основной вопрос, обсуждаемый мэтрами современной хирургии рака молочной железы, – есть ли категория больных, которым вообще не нужно выполнять хирургическое стадирование аксиллярной области, даже БСЛУ?

Анализ, проведенный Ries и соавторами в 2007 году на основании базы данных SEER, показал, что вероятность обнаружения измененных региональных лимфатических узлов пропорционально возрастает вместе с размером первичного очага в молочной железе и выходит на плато 60% при размере опухоли 43 мм и больше [4].

Биологический подтип опухоли также является предиктором поражения аксиллярных лимфатических узлов.

По данным анализа, проведенного в Memorial Sloan Kettering Cancer Center c 1998 по 2010 годы, максимальная частота обнаружения метастатических лимфоузлов наблюдалась при HER2-позитивном раке молочной железы и достигала 36%, при этом вероятность поражения 4 и более лимфатических узлов составляла 22% также при HER2-позитивном заболевании [5].

Вероятность поражения аксиллярных лимфатических узлов у больных категории cN0 по данным заключительного патоморфологического исследования составляет от 19% до 23%, стадия pN2/3 определяется у 3,6-6% больных [6] Предоперационная оценка статуса регионарных лимфатических узлов позволяет снизить частоту выявления стадии pN+ до 8,6-14%, а стадии pN2/3 – до 0,5-1,3% [7,8].

В исследовании IBCSG 10-93 частота аксиллярного рецидива при отсутствии хирургического стадирования аксиллярной области (без БСЛУ и АЛД) составила 3%, тогда как в группе аксиллярной лимфодиссекции – 1%, при частоте N+ 28% [9].

В похожем исследовании CALGB 9343 частота местного рецидива составила 3% в группе без хирургического стадирования аксиллярной области, 0% – в группе АЛД, 0% – в группе лучевой терапии на зоны регионарного лимфооттока [10].

Стоит отметить, что основную группу пациентов в представленных исследованиях составляли больные с гормон-зависимым раком молочной железы, стадии cT1-T2 старше 60 лет.

С учетом данных многих международных исследований возникает логичный вопрос: можем ли мы отказаться от хирургического стадирования аксиллярной области, в том числе БСЛУ, не только у больных гормон-позитивным раком молочной железы стадии cT1-2N0 старше 70 лет – или нам необходимо расширить показания к аксиллярной лимфодиссекции с целью лучшего определения группы пациентов, которым необходима эскалация адъювантной терапии?

На сегодняшний день биологический подтип опухоли является основным фактором, влияющим на назначение системной терапии при раке молочной железы.

Современные гайдлайны, например NCCN, рекомендуют проводить системную терапию (химиотерапию, таргетную терапию) у больных HER2-позитивным раком молочной железы и трижды-негативным раком молочной железы начиная со стадии T1bN0. Обнаружение метастатических лимфатических узлов при стадии cT1 HER2-позитивного РМЖ влияет на выбор химиотерапевтических агентов.

Именно при данном подтипе опухоли чаще обнаруживаются измененные лимфоузлы. Но все чаще, начиная со стадии IIA, при агрессивных биологических подтипах РМЖ первым этапом лечения становится неоадъювантная терапия. В соответствии со стандартами NCCN 2020 и St.

 Gallen 2021, химиотерапия при гормонoзависимом РМЖ применяется при наличии 4 и более пораженных лимфатических узлов. При I-II стадии гормонoзависимого РМЖ и наличии 1-3 пораженных лимфатических узлов решение о назначении химиотерапии принимается на основании результатов молекулярно-генетических панелей риска [11,12].

По результатам 9-летнего наблюдения пациентов cN0 в исследовании TAILORx польза от назначения химиотерапии увеличивается пропорционально шкале молекулярно-генетической панели риска в группе пациентов моложе 50 лет, но данные результаты оказались статистически незначимыми [13].

В исследовании RxPONDER у постменопаузальных пациентов с гормон-зависимым РМЖ и 1-3 метастатическими лимфатическими узлами при значении шкалы молекулярно-генетической панели риска ≤25 не было обнаружено достоверных отличий в БРВ при назначении химиотерапии в дополнение к эндокринотерапии. У пременопаузальных пациентов БРВ была выше на 5,2% в группе, получавшей химиотерапию в дополнение к эндокринотерапии, – 94,2%, против 89,0% в группе только эндокринотерапии [14].

С учетом данных представленных исследований очевидно, что для пременопаузальных больных гормонoзависимым РМЖ хирургическое стадирование аксиллярной области (БСЛУ) является необходимым элементом назначения адъювантной химиотерапии независимо от результатов молекулярно-генетических панелей риска.

Напротив, в группе постменопаузы в группе постменопаузальных больных именно результаты молекулярно-генетических панелей риска определяют показания к назначению химиотерапии вне зависимости от статуса регионарных лимфатических узлов.

Поражение 4 и более лимфатических узлов у пациентов категории cN0 встречается менее чем в 2% случаев, при условии выполнения предоперационного ультразвукового исследования аксиллярной области.

В исследовании RxPONDER 37% больных выполнялась только биопсия сигнальных лимфатических узлов, вне зависимости от их статуса, и даже в этой группе больных не было преимуществ в назначении химиотерапии по сравнению с только эндокринной терапией.

Тренд на использование числа пораженных лимфатических узлов как предиктора назначения химиотерапии уходит в историю, как и выполнение аксилярной лимфодиссекции с мнимой целью улучшения выживаемости постменопаузальных больных с ER/PR-позитивным РМЖ.

При небольших размерах первичного очага вероятность массивного поражения аксиллярного лимфатического коллектора минимальна. Хирургическое стадирование данной области (в том числе БСЛУ) не улучшает местный контроль над заболеванием.

Статус лимфатических узлов влияет на выбор системной терапии у пременопаузальных больных ER/PR-позитивным РМЖ категории cN0, а также у больных с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ категории сN0.

Но при агрессивных биологических подтипах, начиная со стадии IIA, первым этапом лечения становится неоадъювантная терапия, позволяющая стратифицировать больных в зависимости от ответа опухоли на лечение.

Для большинства больных РМЖ патоморфологический статус региональных лимфатических узлов не является основополагающим фактором в выборе системной терапии. Метастазы в аксиллярных лимфатических узлах определяют показания к назначению послеоперационной лучевой терапии.

Хирургическое стадирование аксиллярной области у больных раком молочной железы, получающих неоадъювантную системную терапию

Для больных раком молочной железы, получающих неоадъювантную терапию, долгое время единственным методом хирургического стадирования аксиллярной области была аксиллярная лимфодиссекция. Метаанализ 16 исследований, опубликованный Geng C.

и соавторами в 2016 году, продемонстрировал, что частота ложноотрицательных результатов БСЛУ у пациентов категории сN0 до начала неоадъювантной терапии не превышает 6%, при частоте идентификации СЛУ 96%.

Современные рекомендации по лечению рака молочной железы считают именно БСЛУ «золотым стандартом» стадирования аксиллярной области как у первичных больных категории сN0, так и у пациентов сN0, получающих неоадъювантную терапию [15].

У пациентов с верифицированным до начала предоперационной системной терапии метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов частота конверсии в ypN0 достигает 52%, что позволяет в некоторых случаях избежать полной аксиллярной лимфодиссекции.

Фактором, ограничивающим применение БСЛУ у пациентов, подвергшихся конверсии аксиллярных лимфоузлов из cN+ в ycN0, была высокая частота ложноотрицательных результатов – до 14,2%.

Исследования Z1071, SENTINA, SN FNAC, GANEA-2 продемонстрировали снижение частоты ложноотрицательных заключений БСЛУ после неоадъювантной терапии при удалении более 2 сигнальных лимфатических узлов – 4,9-9,1% [16-19].

Маркировка пораженного лимфатического узла до начала неоадъювантной системной терапии и последующее его прицельное удаление (таргетная аксиллярная диссекция) позволяет снизить частоту ложноотрицательных заключений до 5,2-6,3% [20].

Для маркировки лимфатических узлов могут использоваться радиоактивные микроисточники, магнитные зерна и стальные клипсы.

Результаты исследования, проведенного в MDACC, показали, что комбинация таргетной аксиллярной и БСЛУ у больных РМЖ при конверсии cN+ в ycN0 достигает 1,4% [21].

В рамках сессии, посвященной локо-регионарному лечению РМЖ, профессор Terry Mamounas продемонстрировал результаты пяти исследований, оценивающих частоту аксиллярного рецидива после выполнения БСЛУ, в которые были включены более 100 пациентов категории cN1 до начала лечения.

При медиане наблюдения от 36 до 108 месяцев аксиллярный рецидив был выявлен в 0-2,3% случаев [22-25].

Полученные данные свидетельствуют о возможности выполнения БСЛУ и таргетной аксиллярной диссекции у больных раком молочной железы при конверсии из cN+ в ycN0 после неоадъювантной терапии при соблюдении ряда условий: удаление более 2 СЛУ, использование комбинированной методики БСЛУ, маркировка пораженных лимфоузлов до начала лечения с их последующим прицельным удалением.

Деэскалация хирургических вмешательств на молочной железе

Еще одной темой для дискуссии на San Antonio Breast Cancer Symposium стала возможность отказа от хирургических вмешательств на молочной железе у пациентов, достигших полного клинического/рентгенологического регресса на фоне неоадъювантной терапии. Результаты представленных исследований оказались противоречивыми.

Основным методом, способным заменить стандартные хирургические вмешательства на молочной железе с целью подтверждения полного патоморфологического регресса, является вакуум-аспирационная биопсия. Частота ложноотрицательных результатов подтверждения полного патоморфологического регресса pCR методом вакуум-аспирационной биопсии варирует от 5% до 66%.

Результаты исследований RESPONDER, NRG BR005, MICRA NKI, MD Anderson Cancer Center показали, что основными условиями для снижения частоты ложноотрицательных результатов ВАБ являются: правильный подбор пациентов для ВАБ, использование иглы размером 7G, исключение пациентов с интрадуктальным компонентом опухоли, обязательная маркировка опухолевого узла перед началом химиотерапии и мультиинструментальная оценка полного клинического регресса. При соблюдении данных условий частота ложноотрицательных заключений достигает 5%.

Исследование, проведенное Hayashi et al. [26], продемонстрировало частоту ложноотрицательных заключений 56,1%. В испытание включались больные раком молочной железы стадии сT1-3N0-3M0, получавшие неоадъювантную терапию при любом биологическом подтипе опухоли.

В качестве методов оценки ответа опухоли на лечение использовалось МРТ и УЗИ молочных желез.

Высокая частота ложноотрицательных результатов ВАБ в данном исследовании можно объяснить отсутствием выборки пациентов, использованием иглы 10G, включением пациентов с DCIS, отсутствием маркировки первичного очага у некоторых пациентов перед началом неоадъювантной терапии.

Напротив, исследование, представленное Andre Pfob [27], продемонстрировало частоту ложноотрицательных результатов 4% при правильной выборке пациентов и 0% – при использовании вакуум-аспирационной биопсии в комбинации с обучающими алгоритмами искусственного интеллекта. Данное исследование еще раз подчеркивает возможность отказа от стандартных хирургических вмешательств на молочной железе у пациентов, достигших полного клинического регресса опухоли.

НМИЦ онкологии им. Н.Н.

 Петрова опубликовал промежуточные результаты исследования по отказу от хирургических вмешательств на молочной железе при достижении полного клинического регресса HER2-позитивного и трижды-негативного РМЖ на фоне неоадъювантной терапии (NCT04293796) [28].

В 72,7% случаев (8 из 11) вакуум-аспирационная биопсия подтвердила полный патоморфологический регресс опухоли в молочной железе, и пациентам не выполнялось стандартное хирургическое вмешательство. Набор в исследование продолжается.

НМИЦ онкологии им. Н.Н.

 Блохина представил результаты исследования по сравнению различных подходов к лечению местнораспространенного рака молочной железы [29]. Все пациенты получали неоадъювантную химио- или эндокринотерапию. После завершения предоперационного лечения 50% (91 пациент) выполнялось хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией, 50% (91 пациент) – лучевая терапия ± хирургическое вмешательство. Трех- и пятилетняя БРВ равнялись 87,7% и 85,6% в первой группе против 77,3% и 65,9% во второй группе.

Согласно результатам, лучший локальный контроль над местнораспространенным РМЖ после неоадъювантной терапии достигается при выполнении хирургического вмешательства с последующей лучевой терапией.

Источники:

1. Fisher B, et al. Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med. 2002 Aug 22; 347(8): 567-75. doi: 10.1056/NEJMoa020128. PMID: 12192016.
2. Giuliano AE, et al. Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Sep 12; 318(10): 918-926. doi: 10.1001/jama.2017.11470. PMID: 28898379; PMCID: PMC5672806.

Иммуногистохимическая диагностика первичного нейроэндокринного рака молочной железы — фундаментальные исследования (научный журнал)

1

Лоскутова К.С. 1

Кириллина М.П. 1

Иннокентьева А.С. 1

Никитюк Д.Б. 2

Непомнящих Л.М. 2
1 ФГБУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем» СО РАМН2 ФГБУ «НИИ региональной патологии и патоморфологии» СО РАМН
Проведен анализ результатов иммуногистохимического (ИГХ) исследования 21 случая нейроэндокринного рака молочной железы (НЭРМЖ).

Показано, что НЭРМЖ выявляется в 3,4 % всех случаев рака молочной железы, достоверно чаще у женщин старше 60 лет. Установлена специфичность маркеров НЭРМЖ: нейрон-специфической энолазы (NSE) (100 %) и хромагранина А (ChromA) (57 %). Остальные маркеры встречались реже: Synap (23 %), CD56/NCAM (38 %). Выявлен низкий уровень пролиферативной активности НЭРМЖ, индекс Ki-67 составил 1–2 %.

Приведенные наблюдения свидетельствуют, что НЭРМЖ при различной локализации, макроскопической картине и ИГХ профиле цитокератинов и стероидных гормонов имеет четко выраженную экспрессию нейроэндокринных маркеров в различной комбинации, выявляющей гормонсекретирующие элементы и их долю в опухолевом пуле, что позволяет дифференцировать НЭРМЖ от других форм рака молочной железы, в том числе и при исследовании пункционного биоптата. Авторами показано значение иммуногистохимического метода в морфологической диагностике рака молочной железы.

1. Кириллина М.П., Лоскутова К.С., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Иммуногистохимическое исследование маркера апоптоза Р53 как прогностического фактора при раке молочной железы // Якутский медицинский журнал. – 2013. – № 2. – С. 55–58.
2. Кириллина М.П., Лоскутова К.С., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Особенности экспрессии молекулярно-биологических маркеров при раке молочной железы в условиях республики Саха (Якутия) // Бюл. экспер. биол. – 2014. – Т. 157, № 5. – С. 642–647.
3. Комов Д.В., Кушлинский Н.Е., Поликарпова С.Б. и др. Клинико-морфологические параллели нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства // Современные технологии в медицине. – 2010. – № 2. – С. 27–31.
4. Любимова Н.В., Кожарская Г.В., Портной С.М., Кушлинский Н.Е. Биохимические маркеры костного метаболизма при раке молочной железы // Бюл. экспер. биол. – 2014. – Т. 157, № 6. – С. 740–744.
5. Тодоров С.С., Кит О.И., Босенко Е.С. и др. Морфоиммуногистохимическая характеристика синхронного билатерального рака молочной железы // Бюл. экспер. биол. – 2014. – Т. 157, № 5. – С. 663–666.
6. Peraldi R., Versini S., Peres C., Pages A. Les tumerurs neuroendocrines de la glande mammaire: Bilan actuel a propos d’un cas // Arch. Anat. et Сytol. Рathol. – 1991. – № 4. – P. 151–157.
7. Silva E.G. Tumors of diffuse endocrine system, histochemical and electronoptic aids and pitfalis in diagnosis // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. – 1984. – Vol. 21, № 1. – P. 19–49
8. Soga J., Osaka M., Yakuwa Y. Gut-endocrinomas (carcinoids and related endocrine variants) of the breast: an analysis of 310 reported cases // Int. Surg. – 2001. – Vol. 86, № 1. – P. 26–32. 9. Wang J., Wei B., Albarracin C.T. et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) database // BMC Cancer. – 2014. – Vol. 14. – P. 147–156. 10. Yao J.C., Hassan M., Phan A. et al. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the United States // J. Clin. Oncol. – 2008. – Vol. 26, № 18. – P. 3063–3072.

Среди многообразия злокачественных опухолей выделяется группа новообразований различной локализации, способных синтезировать биогенные амины и многочисленный класс пептидных гормонов, источником которых являются клетки диффузной эндокринной системы – нейроэндокринные опухоли (НЭО). Несмотря на то, что НЭО относят к классу редких опухолей, их встречаемость ежегодно увеличивается. Проблема НЭО стоит чрезвычайно остро, о чем свидетельствует мировая статистика: за последние 30 лет частота выявления НЭО увеличилась в 5 раз [10]. Это обусловлено тем, что нейроэндокринные опухоли становятся все более распространенными из-за действительного увеличения случаев заболевания ими, а также благодаря улучшению диагностики данного вида злокачественных новообразований. При этом наличие очагов с эндокринной дифференцировкой, а также обнаружение эндокринных маркеров в единичных, рассеянных опухолевых клетках не является основанием для причисления данной опухоли к НЭО. К основным типам НЭО следует отнести эпителиальные новообразования, которые происходят из клеток диффузной эндокринной системы, способных продуцировать пептидные гормоны и биологически активные амины, в которых экспрессия нейроэндокринных маркеров (НЭМ) выявляется более чем в 50 % клеток всей клеточной популяции.

Диагностика НЭО является достаточно сложной. В 12 % случаев НЭО оказываются клинически нефункционирующими, длительно существуют без характерной симптоматики и почти в 60 % случаев выявляются на стадиях, когда уже имеются отдаленные метастазы [3, 4].

При этом гормонально обусловленные (карциноидный) синдромы встречаются исключительно редко, в основном при парадоксальном повышении уровня нейроэндокринных маркеров, таких как хромогранин А, в крови.

В настоящее время дискуссионными остаются вопросы о клинико-морфологических характеристиках и особенностях биологического поведения этих новообразований.

Для выявления нейроэндокринной дифференцировки опухолевых элементов применяется импрегнационный метод серебрения по Гримелиусу, в результате которого положительно окрашенными, аргирофильными, считаются только клетки с четким, зернистым, темным окрашиванием.

Однако некоторые раки могут симулировать строение НЭО, при этом плотные гранулы мукопротеинов в цитоплазме трудно отличимы от нейроэндокринных гранул не только при проведении гистохимических реакций, поскольку могут давать положительную аргирофильную реакцию, но и при электронно-микроскопическом исследовании [7].

Следует отметить, что количество нейроэндокринных клеток при опухолевом росте выше, чем в норме и при гиперпластических процессах. В последние годы большое внимание уделяется различным молекулярным и клеточным маркерам, характеризующим фундаментальные биологические свойства опухоли [2, 5].

Большую значимость приобретает не морфологическое типирование, а иммуногистохимическое определение тех или иных маркеров [1, 6].

Морфофункциональный профиль молочной железы определяется наличием двух клеточных дифферонов: эпителиоклеточного и инкреторных гранулоцитов, апудоцитов (нейроэндокринных аргирофильных и хромагранин А-реактивных клеток), которые в норме располагаются между миоэпителиальными клетками и пластом эпителиальных клеток и осуществляют синтез биогенных аминов и полипептидных гормонов. Наличие различных комбинаций опухолевых производных двух дифферонов позволяет предполагать их общее происхождение из полипотентной стволовой клетки. В пользу возможности подобной двойной дифференцировки свидетельствует и наличие в опухолевых клетках НЭРМЖ рецепторов стероидных гормонов (50 % клеток в мелкоклеточных НЭРМЖ и большинство клеток при высокодифференцированных НЭРМЖ). Классификация WHO (World Health Organization Classification of Tumors) относит к НЭРМЖ только случаи с экспрессией нейроэндокринных маркеров в более чем 50 % клеточной популяции.

Первичный нейроэндокринный рак молочной железы (НЭРМЖ) – это группа НЭО редкой локализации, не имеющая значительных морфологических отличий от опухолей APUD-системы других органов, встречается в 2–5 % всех раков молочной железы, чаще в возрасте 60–70 лет [8].

Следует отметить, что до настоящего времени не существует общего соглашения о стандартах лечения НЭРМЖ.

Считается, что НЭРМЖ имеют более благоприятный прогноз, чем раки молочной железы, не содержащие апудоцитов, и при обычном лечении даже низкодифференцированных мелкоклеточных НЭРМЖ безрецидивный период составляет 33–48 месяцев. В то же время прогноз НЭРМЖ во многом зависит от уровня дифференцировки опухоли.

Если исключить мелкоклеточные раки, то почти 45 % этих опухолей хорошо дифференцированы, 40 % имеют умеренную дифференцировку и только 15 % – плохо дифференцированы. Продукция слизи, наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону в нейроэндокринной опухоли являются благоприятным прогностическим признаком.

Ведущими экспертами был разработан минимальный набор универсальных данных, необходимых для морфологического заключения. Для диагностики НЭРМЖ во всем мире рекомендуют и традиционно используют панель антител: 3–4 маркера для гистологического типирования опухоли и 1 прогностический, характеризующий пролиферативную активность опухоли.

Основными диагностическими ИГХ-маркерами, рекомендованными для практического применения, являются маркеры, ассоциированные с секреторными гранулами: хромогранин А (СhromА), который считается одним из наиболее характерных неспецифических маркеров нейроэндокринной дифференцировки, связанный с плотными эндокринными гранулами (LDCV), и синаптофизин (Synap) – маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами (SLMV). Остальные маркеры, такие как CD56 (NCAM), PGP9,5 и NSE, обладают высокой чувствительностью, но не являются достаточно специфичными. В последнее время изучают новые антигены, которые являются эффективными нейроэндокринными маркерами: VMAT1 и VMAT2, NESP55, SV2. Кроме того, обязательно уточняется степень злокачественности с учетом пролиферативной активности опухолевых клеток (индекс Ki-67).

Цель исследования – провести анализ данных иммуногистохимических исследований НЭРМЖ, выполненных за период 2007–2011 гг. в лаборатории патоморфологии ФГБУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем» СО РАМН.

Материалы и методы исследования

За 5-летний период (2007–2011 гг.

) проведено исследование 621 случая РМЖ у пациенток, которым выполняли оперативное лечение и/или диагностические пункционные биопсии в ГБУ РС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», 2-м хирургическом отделении и отделении общей рентгенодиагностики ГБУ РС (Я) «Республиканская больница № 1 – Национальный центр медицины», с цитологической, морфологической и иммуногистохимической верификацией диагноза.

Гистологическая обработка материала проводилась по общепринятым методикам. Использовали серийные срезы толщиной 3–5 µ. Для морфологического анализа препараты окрашивали гематоксилином и эозином.

При иммунофенотипировании клеток первичной опухоли были использованы следующие моноклональные и поликлональные антитела: PCK (PanCytokeratin 5/6/8/18 (clone 5D3fndLP34) – панцитокератин, EMA (clone GP 1.

4) – эпителиально-мембранный антиген, нейроэндокринные маркеры (НЭМ): CromA (LK2H10) – хромагранин А, Synap (Polyclonal) – синаптофизин, NSE 2 (Polyclonal) – нейрон-специфическая энолаза, CD56/NCAM (clone 1213C3), Ki-67(clone MB67) (фирма-производитель «Diagnostic ByoSystems»), ER (clone 1D5) – антитела к рецепторам эстрогена, PgR (clone PgR 636) – антитела к рецепторам прогестерона (фирма-производитель «Dako»).

Демаскировка антигенных детерминант на депарафинированных, обезвоженных срезах проходила под давлением в растворе Epitop Retrieval Solution (0,01 М цитратный буфер, pH 6,0) в течение 3 минут с момента закипания. Затем срезы охлаждали 30 минут и промывали в фосфатно-солевом буфере (рН = 7,4).

Срезы с первичными моно- и поликлональными антителами инкубировали 40–60 минут. Иммунное окрашивание проводилось непрямым иммунопероксидазным методом.

Для визуализации антигенреактивных клеток использовали тест-системы Super Sensitive Polymer – HRP Detection System (фирма-производитель «BoiGenex») и NovoLink Polymer Detection System (фирма-производитель «Novocastra»).

Срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминбензидин) с последующим докрашиванием гематоксилином в течение 3 минут. Антигенпозитивные клетки идентифицировали по их коричневому ядерному, мембранному и/или цитоплазматическому окрашиванию на светооптическом уровне.

При иммунофенотипировании опухолевых клеток результаты реакций оценивали полуколичественным методом, с учетом уровня диссоциации в количестве окрашенных клеток и интенсивности окрашивания по каждому маркеру отдельно от 1 до 3 баллов.

Определение уровня пролиферативной активности опухолевых клеток проводили на основе индекса Ki-67 (низкая – до 2, средняя – до 20 и высокая – более 20) как частоты окрашенных ядер при анализе 2000 опухолевых клеток в областях наибольшей пролиферативной активности.

Результаты всех исследований были занесены в специально созданную базу данных. Статистический анализ данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ «Статистика для Windows» (StatSoft Inc., 1996, Version 5,0).

Результаты исследования и их обсуждение

Проведен анализ антигенных характеристик в опухолях 21 пациенток с первичным НЭРМЖ (Т2-4N0-1M0-1), что составило 3,4 % от общего числа исследований РМЖ. Средний возраст обследованных составлял 68,1 ± 6,9 лет, из них 16 (72,2 %) были старше 60 лет.

Локальная стадия НЭРМЖ (T1-3N0M0) установлена в 7 случаях (33,3 %), локорегиональная стадия (T1-3N1-2M0) в 7 случаях (33,3 %). Первичная опухоль чаще локализовалась в правой молочной железе (15 больных; 71,4 %), чем в левой железе (6 больных; 28,6 %).

Количество диагностированных случаев НЭРМЖ увеличилось в 2011 г. в сравнении с 2007 г. в 8 раз.

Экспрессия NSE была выявлена в 100 % наблюдений, при этом в 16 случаях (76,2 %) отмечен высокий уровень содержания антигена (2–3 балла).

Остальные маркеры встречались значительно реже: Synap – в 7 случаях (23,8 %), ChromA – в 12 случаях (57,1 %), CD56/NCAM – в 8 случаях (38,1 %). При этом наличие только NSE было установлено в 6 случаях (28,6 %).

В остальных наблюдениях имелась коэкспрессия NSE c одним НЭМ в 4 случаях (19 %), с двумя НЭМ – в 5 случаях (23,8 %), и в 6 случаях выявлена коэкспрессия всех четырех НЭМ (28,6 %).

Все исследованные НЭРМЖ характеризовались низкой степенью пролиферативной активности: индекс Ki-67 составил 1–2 %.